A próxima geração de medicamentos de mRNA, de vacinas contra infeções a terapias para o cancro e doenças autoimunes, pode depender de uma alteração química mínima
Investigadores da Johns Hopkins Medicine afirmam ter identificado uma possível forma de levar as terapias de mRNA a produzir mais proteína dentro das células, uma descoberta que poderá, a prazo, influenciar vacinas e tratamentos contra o cancro, doenças infeciosas e patologias autoimunes.
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O estudo, publicado na Nature (fonte em inglês), centra-se numa modificação natural do ARN designada N4-acetilcitidina, ou ac4C. Atualmente, a principal plataforma de mRNA recorre a outra modificação, N1-metilpseudouridina, ou m1Ψ — a tecnologia utilizada nas vacinas de mRNA contra a COVID-19 e que está agora a ser estudada para outras aplicações médicas.
A equipa testou as duas abordagens em células dendríticas humanas cultivadas e em células hepáticas de rato.
“Os nossos resultados mostram que a ac4C leva as células a produzir mais proteínas terapêuticas para combater a doença do que a plataforma padrão de mRNA da indústria”, afirmou (fonte em inglês) Bin Wu, professor associado de biofísica e química biofísica na Johns Hopkins University School of Medicine. “Isto poderá, eventualmente, traduzir-se em medicamentos mais eficientes, que exijam doses menores.”
Existem mais de 170 modificações de ARN conhecidas, mas apenas uma pequena parte foi estudada para fins terapêuticos de mRNA, refere Wu. A ac4C poderá aumentar a tradução do mRNA, com potencial para acelerar e reforçar a produção de proteínas.
No interior das células, os ribossomas deslocam-se ao longo das cadeias de mRNA, lendo as instruções genéticas e montando proteínas. A equipa de Johns Hopkins constatou que os ribossomas que percorrem mRNA modificado com ac4C avançam quase duas vezes mais depressa do que aqueles que trabalham em mRNA modificado com m1Ψ.
A diferença, explicam os cientistas, pode assemelhar-se a um problema de tráfego. “As nossas imagens mostraram que os ribossomas avançam quase duas vezes mais depressa no mRNA modificado com ac4C, evitando o engarrafamento de ribossomas que podemos encontrar com a plataforma padrão de mRNA da indústria”, diz Wu.
Isto poderá ter implicações significativas para a indústria do mRNA, caso o resultado se confirme em estudos adicionais. Uma das vantagens da tecnologia de mRNA é a capacidade de instruir temporariamente as células para produzirem uma proteína específica. Mas a quantidade de proteína produzida pode ser decisiva para que uma terapia funcione de forma eficaz.
Se os investigadores conseguirem que as células fabriquem mais proteína a partir da mesma quantidade de mRNA, futuras terapias poderão alcançar os efeitos pretendidos com doses mais baixas. Isso poderá ser relevante em toda a crescente carteira de projetos em mRNA, incluindo vacinas contra doenças infeciosas e terapias experimentais concebidas para estimular o sistema imunitário contra o cancro ou alterar respostas imunes em doenças autoimunes.
Para já, a ac4C continua a ser experimental.
Mas, se o “engarrafamento” molecular identificado pelos investigadores se revelar uma limitação relevante das plataformas atuais de mRNA — e se a ac4C o conseguir ultrapassar de forma segura em organismos vivos — a descoberta poderá tornar-se uma peça importante na corrida para desenvolver a próxima geração de medicamentos de mRNA.