Variações genéticas podem ajudar a explicar por que motivo alguns doentes respondem de forma diferente aos populares medicamentos para emagrecer, indica um novo estudo.
Os medicamentos para perda de peso (agonistas) como o Ozempic, o Mounjaro e o Zepbound transformaram a gestão do peso e o tratamento da obesidade.
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No entanto, nem todos os doentes respondem da mesma forma; alguns perdem menos de 5% do peso corporal, enquanto outros perdem mais de 20%.
A genética pode ter um papel decisivo para explicar porque é que estes agonistas dos recetores GLP-1 funcionam melhor em algumas pessoas do que noutras, incluindo na forma como variam os efeitos secundários, concluíram investigadores do Instituto de Investigação 23andMe, uma entidade sem fins lucrativos.
"O mercado está cheio de apoio e medicamentos para perda de peso, mas a abordagem à gestão do peso é, em geral, feita por tentativa e erro", disse Noura Abul-Husn, diretora médica do 23andMe Research Institute.
"Isto pode levar as pessoas a iniciarem um tratamento com um elevado grau de incerteza e expectativas pouco realistas quanto à eficácia e aos possíveis efeitos secundários."
Os agonistas do recetor GLP-1 são uma classe de medicamentos que fazem com que as pessoas se sintam saciadas durante mais tempo, imitando os efeitos da hormona GLP-1, produzida naturalmente pelo organismo e que ajuda a regular o apetite e os níveis de açúcar no sangue.
O estudo, publicado na revista Nature (fonte em inglês), analisou marcadores genéticos e as experiências de doentes que utilizaram fármacos GLP-1. Em seguida, identificou um conjunto de variantes genéticas que pode ajudar a explicar porque é que a resposta aos medicamentos contra a obesidade varia entre doentes.
Os investigadores analisaram dados de quase 28 mil participantes que tinham usado alguns dos medicamentos para perda de peso mais comuns pelo menos uma vez. Em mediana, os participantes relataram ter tomado medicamentos GLP-1 durante 8,3 meses.
Verificaram que uma variante missense no gene GLP1R estava associada a maior eficácia dos medicamentos GLP-1. As pessoas que tinham uma cópia da variante do recetor GLP-1 rs10305420 perderam, em média, mais 0,76 quilos ao longo de cerca de oito meses de tratamento do que as pessoas sem essa variante.
Outra variante no recetor do polipeptídeo inibidor gástrico (GIPR) esteve associada a náuseas e vómitos em pessoas a tomar tirzepatida (como o Mounjaro ou o Zepbound), mas não teve impacto na quantidade de peso perdido.
Genética não explica tudo
Os autores do estudo consideram que os resultados abrem caminho a tratamentos personalizados, mas alertam que os efeitos genéticos observados são modestos e que é necessária mais investigação.
Segundo Marie Spreckley, gestora de programas de investigação na Universidade de Cambridge, que não participou no estudo, os resultados fornecem provas biologicamente plausíveis de que as variações genéticas contribuem para a variabilidade das respostas.
"No entanto, a magnitude destes efeitos genéticos é pequena em termos clínicos", afirmou. "Nos ensaios clínicos, a perda de peso típica com estes medicamentos situa-se frequentemente na ordem dos 10-15%, por isso uma diferença de menos de 1 quilo por alelo é modesta."
Spreckley acrescentou que outros fatores, como o sexo, o tipo de medicamento, a dose e a duração do tratamento, parecem explicar uma proporção substancialmente maior dessa variabilidade.
"Do meu ponto de vista, isto aponta para um futuro muito promissor", disse Cristóbal Morales, responsável pela unidade de saúde metabólica, diabetes e obesidade do Hospital Vithas, em Sevilha, e membro da Sociedade Espanhola para o Estudo da Obesidade (SEEDO).
Morales acrescentou que a capacidade de antecipar a resposta ao tratamento através da farmacogenómica — o estudo de como a constituição genética de cada pessoa afeta a resposta aos medicamentos — representa um marco importante.
Isto permite uma abordagem mais precisa, não só na escolha das terapias, mas também na otimização da sua utilização, ao distinguir quem responde dos não respondedores e ao identificar as pessoas com maior risco de efeitos secundários.