Lúpus, difícil de tratar e em crescimento, integra o grupo de doenças autoimunes que afetam milhões de pessoas em todo o mundo.
Durante seis anos, médico após médico diagnosticou mal ou desvalorizou as erupções, o inchaço, as febres e as dores intensas de Ruth Wilson. Salvou a vida ao implorar por mais um teste nas urgências, que se preparavam para voltar a mandá-la para casa sem respostas.
Esse teste de último recurso revelou que os rins da americana estavam a falhar. O culpado? O sistema imunitário atacava o próprio corpo todo esse tempo e ninguém o detetou.
“Gostava que houvesse uma forma melhor de os doentes obterem esse diagnóstico sem terem de passar por toda a dor e pela desvalorização e pelo ‘gaslighting’”, disse.
Wilson tem lúpus, conhecido como a doença das mil faces pela variedade de sintomas, e a sua jornada oferece um retrato do lado sombrio do sistema imunitário.
O lúpus integra um conjunto de doenças autoimunes que afetam até 50 milhões de americanos e milhões mais em todo o mundo, difíceis de tratar, em aumento e um dos maiores mistérios da medicina.
Agora, apoiando-se em descobertas da investigação oncológica e da pandemia de COVID-19, cientistas estão a decifrar a biologia por detrás destas doenças debilitantes. Estão a revelar vias que conduzem a diferentes doenças autoimunes e ligações entre outras aparentemente sem relação, na esperança de atacar as causas, não apenas os sintomas.
Tarefa desafiante. Esse fogo amigo destrói nervos na esclerose múltipla (EM), inflama articulações na artrite reumatoide (AR), seca olhos e boca na doença de Sjögren, destrói a produção de insulina na diabetes tipo 1, enfraquece músculos na miosite e na miastenia gravis e, no lúpus, pode provocar danos generalizados.
A lista continua: um novo levantamento dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) contabilizou 140 condições autoimunes, muitas raras, mas no conjunto uma das principais causas de doença crónica, muitas vezes invisível.
“Pareces normal. As pessoas olham para ti e não pensam que tens esta doença horrível”, disse Wilson, 43 anos, que concilia a doença com trabalho voluntário para ajudar a educar o público e até médicos sobre a vida com lúpus.
Apesar de ainda haver muito por aprender, os avanços recentes levam alguns especialistas a admitir que talvez formas de curar ou prevenir pelo menos algumas destas doenças estejam mais perto.
Em dezenas de ensaios clínicos, cientistas recorrem a células do próprio sistema imunitário dos doentes para eliminar as que se desviaram e alimentam o lúpus e uma lista crescente de outras doenças. Chama-se terapia CAR-T e os primeiros resultados com estes “fármacos vivos” são promissores.
A primeira doente com lúpus foi tratada na Alemanha em março de 2021 e mantém remissão sem medicação, disseram os investigadores no mês passado.
E um fármaco chamado teplizumab pode atrasar o início dos sintomas da diabetes tipo 1 em pessoas com destino a adoecer, ganhando algum tempo antes de precisarem de insulina. Citando esses indícios promissores, o novo plano quinquenal dos NIH para a investigação em autoimunidade (se for financiado) recomenda procurar janelas semelhantes para intervir noutras doenças latentes.
“Este é provavelmente o período mais entusiasmante que alguma vez tivemos na autoimunidade”, disse o Dr. Amit Saxena, reumatologista no NYU Langone Health, em Nova Iorque.
Inimigo interior
O sistema imunitário tem múltiplas formas sobrepostas de detetar e atacar bactérias, vírus ou outros agentes nocivos. Isso inclui ensinar soldados-chave — linfócitos T e células B produtoras de anticorpos — a distinguir o que é estranho do que é “teu”.
É um equilíbrio delicado, sobretudo porque os microrganismos por vezes adotam características semelhantes às moléculas humanas para confundirem e ultrapassarem as defesas imunitárias. E, embora o sistema tenha mecanismos de proteção incorporados para travar células que se comportam mal, as doenças autoimunes instalam-se quando o sistema se desequilibra.
Numerosos genes envolvidos em diferentes funções imunitárias podem tornar as pessoas suscetíveis a doenças autoimunes comuns. Isso significa que, se um membro da família estiver doente, outros podem ter risco aumentado.
Esses genes podem incluir variantes que protegeram os nossos antepassados de ameaças antigas, como a Peste Negra, mas que hoje se traduzem num sistema imunitário hiperativo.
Mas “os genes não são tudo”, disse a Dr.ª Mariana Kaplan, do Instituto Nacional de Artrite, Doenças Musculoesqueléticas e Cutâneas do NIH.
Estudos mostram que, se um gémeo idêntico desenvolver uma doença autoimune, o outro não tem garantido que ficará doente. Fatores não genéticos que desencadeiam uma resposta imunitária desempenham um grande papel, como infeções, certos medicamentos, fumar e poluentes. No lúpus, até uma queimadura solar forte é suspeita.
“A dado momento há uma segunda ou terceira agressão e o sistema imunitário diz: ‘Chega, não aguento mais estas ofensas’”, disse Kaplan, que dirige a investigação em autoimunidade sistémica.
As mulheres têm maior probabilidade de desenvolver doenças autoimunes do que os homens, talvez devido ao estrogénio ou ao cromossoma X extra. Isso é especialmente evidente no lúpus; as mulheres representam 90 por cento dos casos, muitas vezes jovens, como Wilson.
Os desmaios e erupções cutâneas generalizadas começaram aos 20 anos e intensificaram-se com duas gravidezes. Com os filhos pequenos, consultou vários médicos por febres, inchaço, dores nas articulações e nas costas até à visita decisiva às urgências em que pediu uma análise à urina.
Meses de tratamento extenuante salvaram-lhe os rins. Mas, mais de uma década depois, Wilson continua a viver com dores diárias devido ao lúpus. Fadiga profunda e “nevoeiro mental” (dificuldade de concentração, de memória de curto prazo e em fazer várias tarefas) vão e vêm.
Os tratamentos melhoraram nos últimos anos, dos esteroides em altas doses e fármacos que suprimem amplamente o sistema imunitário a opções adicionais focadas em moléculas específicas. Wilson recebe mensalmente um tratamento por via intravenosa direcionado para o lúpus e toma cerca de seis medicamentos diários para acalmar o sistema imunitário hiperativo e os sintomas associados.
Piores são as crises, quando os sintomas agravam de forma súbita e marcada. Para Wilson, trazem febres altas repentinas, pernas tão inchadas que não consegue andar, dor mais intensa, durante dias até uma semana. Afetam o trabalho num laboratório médico e o tempo com o marido, o filho adolescente e a filha universitária.
“Não é uma má vida, é apenas um mau dia”, repete para se aguentar.
Kaplan, a cientista do NIH, tem uma explicação biológica para o esforço diário: as mesmas proteínas inflamatórias que causam dores e fadiga durante uma constipação ou gripe circulam continuamente pelo corpo de doentes com doenças autoimunes sistémicas como o lúpus.
Caçar causas de raiz
“São os meus bebés”, disse o Dr. Justin Kwong, bolseiro de investigação no laboratório de Kaplan no NIH, enquanto examina cuidadosamente células num incubador.
Kwong faz algo tão difícil que poucos laboratórios conseguem: cultiva lotes de neutrófilos, os glóbulos brancos mais comuns do corpo.
São os primeiros a responder, correm para o local de uma lesão ou infeção, e Kaplan suspeita que estão entre as primeiras células imunitárias a descontrolarem-se e a desencadear certas doenças autoimunes.
Como? Alguns tipos de neutrófilos expulsam o seu conteúdo para formar estruturas pegajosas semelhantes a teias de aranha que capturam e matam microrganismos. Os neutrófilos morrem nesse processo.
Mas doentes com lúpus e algumas outras doenças têm neutrófilos anómalos que formam teias em excesso, disse Kaplan. A sua equipa investiga se outras defesas imunitárias detetam erroneamente os detritos resultantes como estranhos, desencadeando uma reação em cadeia.
“Achamos que esse é um processo inicial fundamental”, disse Kaplan.
“Tentamos perceber por que acontece, por que acontece mais frequentemente nas mulheres e se podemos conceber estratégias para parar isto sem prejudicar a forma como nos defendemos de infeções”.
Outra característica comum: doentes com várias doenças autoimunes, sobretudo mulheres, sofrem muitas vezes enfartes e AVC em idades invulgarmente jovens.
A investigação de Kaplan sugere que essas NETs, bem batizadas, podem ser chave, ao danificarem vasos sanguíneos e promoverem a aterosclerose típica de pessoas mais velhas.
Mas os neutrófilos não sobrevivem muito tempo fora do corpo, e testar os maduros do sangue de doentes com lúpus não mostra como se desviaram, algo em que os “bebés” de Kwong podem ajudar.
Distinguir diferenças entre doentes
Seja qual for o desencadeador, o lúpus tem sintomas e tratamentos espantosamente variados que conseguem manter alguns doentes sem sintomas mas não outros.
Isso sugere que “o lúpus não é uma única doença”, disse Kaplan. “O que chamamos de lúpus provavelmente representa muitas condições diferentes que partilham alguns fatores”.
Como subtipar o lúpus não é claro. Mas outra doença, a artrite reumatoide (AR), pode oferecer pistas. Talvez melhor reconhecida pelos dedos dolorosamente deformados, a AR pode atacar qualquer articulação e até alguns órgãos, por vezes cicatrizando os pulmões.
Tal como no lúpus, o tratamento da AR é de tentativa e erro, e os cientistas exploram diferentes fatores subjacentes para explicar porquê. Num estudo, uma equipa internacional usou pequenas amostras de tecido articular de doentes para identificar seis subtipos inflamatórios de AR com base em padrões de células, como se agrupavam e a sua atividade.
“Mudou a forma como pensamos a doença”, disse Harris Perlman, chefe de reumatologia na Northwestern University, um dos coautores. Agora, os investigadores comparam células no tecido articular antes e depois de os doentes iniciarem um novo fármaco para ver se podem ajudar a orientar escolhas terapêuticas, afirmou.
Viver com lúpus
Wilson aprendeu a usar protetor solar e um chapéu largo ao ar livre e a poupar a energia, na esperança de evitar crises. Quando os filhos ficaram em idade escolar, também ela regressou aos estudos, obtendo diplomas que a levaram a trabalhos em investigação laboratorial e ciência de dados, e a uma melhor compreensão da sua própria doença e dos tratamentos.
Um dia, o reumatologista de então perguntou-lhe se responderia a perguntas de estudantes de medicina. Wilson lembra que muitos sabiam “como o lúpus aparece no manual” mas não a perspetiva do doente.
“Percebi: meu Deus, tenho de começar a falar disto”.
O que isso significa agora: numa noite de fevereiro passado, Wilson estava nervosa e entusiasmada por finalmente conhecer alguns membros do seu grupo de apoio online ao lúpus. Na UMass Chan Medical School, Wilson cumprimentou as duas mulheres e os dois homens com abraços.
Partilharam sintomas e tratamentos, e histórias pesarosas de familiares bem-intencionados a aconselhá-los a dormir mais para combater a fadiga do lúpus que o descanso não resolve.
Um mês depois, Wilson viajou para Washington para uma reunião organizada pela Lupus Research Alliance, onde apelou a que cientistas e investigadores das farmacêuticas ouvissem os relatos dos doentes sobre mudanças no dia a dia, como saber se uma nova terapêutica ajuda com o “nevoeiro mental”.
Os estudos com fármacos que medem sintomas físicos e marcadores sanguíneos “captam apenas metade da história”, disse. “Se um tratamento me permite pensar com clareza, participar na minha vida, ser a pessoa que sei que sou por baixo de tudo isto, então isso é tão importante como reduzir a inflamação”.
Embora o médico não recomende ainda tratamentos experimentais, Wilson juntou-se recentemente ao Lupus Landmark Study, que vai acompanhar amostras biológicas de 3.500 doentes para compreender melhor as variações da doença. Sempre que surge uma crise, Wilson pica o dedo para recolher uma amostra de sangue para partilhar.
“É importante para mim ser também uma voz dos doentes, porque penso em mim e em quão sozinha estava no início”, disse Wilson.
Durante muito tempo, “nunca quis falar sobre isso. Especialmente os meus filhos, queria que soubessem que eu ia ficar bem. E então pões a maquilhagem, o batom e três tons de corretor de olheiras e segues em frente”.